Spesielle pasientgrupper

Vi gir informasjon om behandling til ulike pasientgrupper. Under har vi delt de oppi 5 ulike grupper for deg. 

Fragmin og barn
Fragmin til overvektige
Fragmin under graviditet
Fragmin til kritisk syke medisinske pasienter
Fragmin til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon

Fragmin og barn

Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av dalteparinnatrium hos barn er ikke etablert. Foreløpig tilgjengelig data er beskrevet under farmakodynamiske egenskaper og farmakokinetiske egenskaper nedenfor. Ingen doseringsanbefaling kan gis.

Kontroll av anti-Xa nivå hos barn
For noen spesielle populasjoner som får Fragmin, for eksempel barn, bør det vurderes å foreta måling av maksimale anti-Xa nivå ca 4 timer etter dosering. For terapeutisk behandling med dosering én gang daglig skal maksimale anti-Xa nivå ligge mellom 0,5 og 1,0 IU/ml målt 4 timer etter injeksjon. Ved tilfeller av lav og varierende fysiologisk nyrefunksjon, som hos nyfødte, må det sikres nøye kontroll av anti-Xa nivå. For profylaktisk behandling skal anti-Xa nivå generelt vedlikeholdes ved 0,2-0,4 IU/ml.

Som for alle antitrombotiske legemidler er det en risiko for systematisk blødning ved bruk av Fragmin. Forsiktighet skal utvises når Fragmin gis ved høye doser hos nylig opererte pasienter. Etter at behandling er initiert, skal pasienter kontrolleres nøye for blødningskomplikasjoner. Det kan gjøres ved jevnlig fysisk undersøkelse av pasient, nøye observasjon av kirurgisk innlagt dren og regelmessige målinger av hemoglobin- og anti-Xa nivå.

Advarsler og forsiktighetsregler:
Behandling av barn

Det er begrenset erfaring med hensyn på sikkerhet og effekt hos barn. Dersom dalteparin blir brukt hos barn skal anti-Xa nivå kontrolleres.
Legemidler som inneholder benzylalkohol må ikke brukes hos premature eller nyfødte babyer. Administrering av legemidler som inneholder benzylalkohol som konserveringsmiddel til premature nyfødte er blitt assosiert med fatalt ”gasping syndrom”. Benzylalkohol kan gi toksiske reaksjoner og anafylaktoide reaksjoner hos spedbarn og barn opp til 3 år. Benzylalkohol finnes kun i 10 000 IU/ml 10 ml i hetteglass. Andre formuleringer (engangssprøyter) uten benzylalkohol er tilgjengelig.

Amming
Små mengder med dalteparinnatrium går over i brystmelk. Hittil har studier vist anti-Xa nivå på 2 til 8 % av plasmanivå i brystmelk (15 kvinner, 3. til 5. dag med amming, 2 til 3 timer etter s.c. injeksjon av dalteparin). Det er lite trolig at det oppstår en antikoagulerende effekt hos spedbarn, men dalteparin skal kun brukes ved amming dersom fordelene for moren oppveier den potensielle risiko for spedbarnet. 

Bivirkninger
Frekvens, type og alvorlighet av bivirkninger hos barn er forventet å være de samme som hos voksne. Sikkerhet ved langtidsbruk av dalteparin er ikke fastslått. (Se preparatomtale.)

Farmakodynamiske egenskaper
Det er begrenset med dokumentasjon vedrørende sikkerhet og effekt ved bruk av dalteparin hos barn. Ved bruk av dalteparin hos disse pasientene skal anti-Xa nivå kontrolleres (se tekst overfor om kontroll av anti-Xa hos barn).
I den største prospektive studien ble effekt, sikkerhet og relasjon mellom dose dalteparin og plasma anti-Xa aktivitet ved profylakse og behandling av arteriell og venøs trombose undersøkt hos 48 pediatriske pasienter i alderen prematur (uke 31) til 18 år (Nohe et al, 1999).
 

 Studiedesign Pasienter DiagnoseIndikasjon, Fragmin dose, ønsket anti-Xa, varighet  
 Åpen studie i
 ett enkelt senter
 (n = 48)

 Alder:
 Prematur
 (uke 31) til
 18 år

 Kjønn:
 32 menn,
 16 kvinner

 Arteriell
 eller venøs
 trombose;
 PVOD1;
 PPH2

 

 

 Profylakse:
 (n = 10)
 

 95 ± 52 anti-Xa
 IU/kg sc daglig;

 0,2 til 0,4 IU/ml

 3-6 måneder

 Primær
 behandling:
 (n = 25)

 129 ± 43 anti-Xa
 IU/kg sc daglig;

 0,4 til 1,0 IU/ml

 3-6 måneder

 Sekundær
 behandling:
 (n = 13)

 129 ± 43 anti-Xa
 IU/kg sc daglig;

 0,4 til 1,0 IU/ml

 3-6 måneder

1: PVOD Pulmonal venookklusiv sykdom. 2: PPH Primær post partum-blødning

I denne studien var det ingen tromboemboliske hendelser hos de 10 pasientene som fikk dalteparin som tromboseprofylakse. Hos de 23 pasientene som ble gitt dalteparin som primær antitrombotisk behandling for arteriell eller venøs trombose, ble komplett rekanalisering sett hos 7/23 (30 %), delvis rekanalisering hos 7/23 (30 %) og ingen rekanalisering hos 9/23 (40 %). Hos de 8 pasientene som fikk dalteparin som sekundær antitrombotisk behandling etter vellykket trombolyse, ble rekanalisering opprettholdt eller forbedret. Hos de 5 pasientene som fikk dalteparin som sekundær terapi etter mislykket trombolyse, ble ingen rekanalisering sett.

Mindre blødninger som ble opphevet ved dosereduksjon ble rapportert hos 2/48 barn (4 %). Blodplateverdiene hos pasientene varierte fra 37 000/µl til 574 000/µl. Forfatterne tilla blodplateantall under normalt (150 000/µl) til immunsuppresiv behandling. En reduksjon i blodplateantallet  ≥ 50% av den initiale verdien, som er et tegn på heparin-indusert trombocytopeni type 2 (HIT 2), ble ikke observert for noen pasienter. For både profylakse- og behandlingsgruppen var dalteparin-dosene (anti-Xa IU/kg) nødvendig for å oppnå ønsket anti-Xa aktivitet (IU/ml) omvendt relatert til alder (r2=0,64, P=0,017; r2=0,13, P=0,013).

Forutsigbarhet av antikoagulant effekt ved dosering etter vekt var redusert hos barn sammenlignet med voksne, antagelig på grunn av ulik plasmabinding (se tekst nedenfor).

Referanse: Fragmin SPC pkt 5.1, 18.04.2016 

Farmakokinetiske egenskaper
Spedbarn under ca. 2 til 3 måneder eller 5 kg har økt behov for lavmolekylære hepariner (LMWH) per kg kroppsvekt, sannsynligvis på grunn av stort distribusjonsvolum. Alternativ forklaring til økt behov for lavmolekylære hepariner i forhold til kroppsvekt hos små barn, kan være ulik farmakokinetikk for heparin og /eller redusert uttrykk av den antikoagulante aktiviteten av heparin hos barn, forårsaket av redusert plasmakonsentrasjon av antitrombin.

Referanse: Fragmin SPC pkt 5.2, 18.04.2016 
 

Fragmin til overvektige

Ved profylaktisk behandling av venøs tromboembolisme hos overvektige, bør det gis høyrisikodoser med Fragmin, 5 000 - 7 500 IU daglig.

Ved behandling av venøs tromboembolisme/lungeemboli, finnes det begrenset erfaring med dosering 200 IU/kg hos pasienter med normal nyrefunksjon som har en kroppsvekt opp til 190 kg. Det er ingen tilgjengelige data fra pasienter > 190 kg.

Fragmin ferdigfylte sprøyter er tilpasset forskjellig kroppsvekt og er tilgjengelig for behandling av pasienter med en kroppsvekt opp til 90 kg. For pasienter > 90 kg bør det brukes en kombinasjon av ferdigfylte sprøyter som er tilpasset den totale dosen pasienten trenger.

En retrospektiv studie blant 135 pasienter som gjennomgikk fedmekirurgi og som fikk tromboseprofylakse med Fragmin 7 500 IU per dag er analysert. Kroppsvekten til pasientene var 148,8 ± 31,2 kg og BMI ≥ 40. 81 pasienter (60 %) hadde et anti-Xa nivå innenfor målområdet (0,2 til 0,5 IU/ml), 48 (30 %) lavere enn 0,2 IU/ml og 13 (10 %) på 0,5 IU/ml. Man så en signifikant invers sammenheng mellom anti-Xa nivåer og kroppsvekt. Tre blødningstilfeller ble registrert.

I en prospektiv studie av 37 overvektige pasienter med venøs tromboembolisme og normal nyrefunksjon som fikk behandling med Fragmin 200 IU/kg (basert på faktisk kroppsvekt) ble lavnivået av anti-Xa målt på dag 3 og 5 under behandlingen, og toppnivået av anti-Xa på dag 3. Den tyngste pasienten veide 190 kg og hadde en BMI på 58. Pasientene ble delt inn i tre vektklasser: A innenfor 20 % av idealvekt, B 20-40 % over idealvekt, og C for mer enn 40 % over idealvekt. Ingen relevante forskjeller i anti-Xa nivåer mellom de ulike gruppene ble observert ved de ulike målingene. Ingen av pasientene opplevde tromboemboliske hendelser eller blødninger i løpet av studien.

Referanse: Fragmin SPC pkt 5.1, 18.04.2016 

Fragmin under graviditet

Dalteparin går ikke over i placenta. En stor mengde data på gravide kvinner (utfallet av mer enn 1000 graviditeter) indikerer ingen misdannende eller føto-/neonatal toksisitet. Fragmin kan benyttes under graviditet hvis det er klinisk behov for det.

Det foreligger mer enn 2000 publiserte kasus (studier, kasus-serier og rapporter) på administrasjon av dalteparin under graviditet. Sammenlignet med ufraksjonert heparin er det rapportert om lavere blødningstendens og redusert risiko for osteoporotiske brudd. Den største prospektive studien, EThIG (Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity), omfattet 810 gravide kvinner. I undersøkelsen ble det brukt et graviditetsspesifikt skjema for risikoinndeling (lav, høy, svært høy risiko for venøs tromboemboli) ved daglige dalteparindoser på 50–150 IU/kg kroppsvekt (i noen tilfeller opp til maks. 200 IU/kg kroppsvekt).

Det foreligger imidlertid bare et fåtall randomiserte kontrollerte studier på bruken av lavmolekylære hepariner under graviditet.

Dyrestudier har ikke vist teratogene eller føtotoksiske egenskaper av dalteparin.

Epiduralanestesi ved fødsel er absolutt kontraindisert hos kvinner som blir behandlet med høydose antikoagulantia. Forsiktighet anbefales ved behandling av pasienter med økt risiko for blødninger, for eksempel perinatale kvinner. Hos gravide i tredje trimester ble halveringstiden av dalteparin anti-Xa målt til å være 4-5 timer.

Fragmin 10 000 IU/ml og Fragmin 25 000 IU/ml injeksjonsvæske inneholder benzylalkohol som konserveringsmiddel. Benzylalkohol kan passere over i placenta. Fragmin uten konserveringsmidler bør derfor brukes under graviditet.

Det er rapportert om mangelfull terapeutisk effekt hos gravide kvinner med kunstige hjerteklaffer som får høydoseantikoagulanter med lavmolekylært heparin. Dalteparin er ikke tilstrekkelig undersøkt for bruk hos gravide med kunstige hjerteklaffer.

I en prospektiv studie (EThIG) ble 810 gravide pasienter inkludert og behandlet med dalteparin ut fra en risikovurdering mht venøs tromboembolisme. Kvinner med lav risiko fikk 50-100 IU/kg dalteparin i 14 dager post partum. Kvinner med høy risiko eller meget høy risiko fikk behandling fra det tidspunkt de kom inn i studien, ante partum, opp til 6 uker etter fødselen i doser på hhv. 50-100 IU/kg og 100-200 IU/kg, avhengig av risikonivå. Ingen tilfeller av symptomatisk venøs tromboemboli ble observert i gruppen med lav risiko. I gruppen med høy risiko var det 3 tilfeller (2 ante-partum og 1 post-partum), og i gruppen med meget høy risiko 2 tilfeller (begge post-partum). 24 tilfeller av alvorlig, men ikke fatale blødninger ble observert, hvorav 9 blødninger ble ansett å være relatert til behandlingen med dalteparin. På gruppenivå så man ingen korrelasjon mellom klinisk relevante blødninger og tilgjengelige nivåer av anti-Xa.

Referanse: Fragmin SPC pkt 4.6 og 5.1, 18.04.2016 

Fragmin og fertilitet
I de foreliggende kliniske data er det ingen dokumentasjon på at dalteparinnatrium påvirker fertiliteten. Det ble ikke registrert effekter på fertilitet, paring eller peri- og postnatal utvikling under dyreforsøk med dalteparinnatrium.
 
Referanse: Fragmin SPC pkt 4.6, 18.04.2016 

Fragmin til kritisk syke medisinske pasienter

I en stor internasjonal, randomisert kontrollert multisenterstudie, med tittelen PROTECT (PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial), ble den tromboprofylaktiske effekten til dalteparin 5000 IU én gang daglig sammenlignet med ufraksjonert heparin (UFH) 5000 IU to ganger daglig hos 3746 kritisk syke medisinske pasienter (76 %) og kirurgiske pasienter med minst 3 dagers opphold på intensivavdeling. Det primære utfallet var dyp venetrombose (DVT) i proksimalt ben, fastlagt ved periodisk kompresjonsultralyd. Ca. 90 % av pasientene måtte ha mekanisk ventilering. Under oppholdet kunne man behandle med studiemedisinen på intensivavdelingen, begrenset til 90 dager. I gjennomsnitt mottok begge gruppene studiemedisinen i 7 dager (interkvartil variasjon på 4 til 12). Det ble foretatt en blindet evaluering av trombotiske hendelser og blødningshendelser.

Det ble ikke sett noen signifikant forskjell i proksimal DVT mellom de to gruppene (5,1 % i dalteparingruppen og 5,8 % i UFH-gruppen, risikorate 0,92; 95 % CI, 0,68 til 1,23; P = 0,57).

Det ble sett en signifikant forskjell i det sekundære endepunktet, lungeemboli (PE) mellom de to gruppene (1,3% i dalteparingruppen og 2,3% i UFH-gruppen (risikorate 0,51; 95 % CI 0,30 til 0,88; P = 0,01).

Det ble ikke sett noen signifikante forskjeller mellom de to gruppene i tallene for stor blødning (risikorate, 1,00; 95 % CI, 0,75 til 1,34; P = 0,98) eller død på sykehuset (risikorate, 0,92; 95 % CI, 0,80 til 1,05; P = 0,21).

Referanse: Fragmin SPC pkt 5.1, 18.04.2016 

Fragmin til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon

Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min)

I kliniske studier har profylaktisk behandling med Fragmin i doser opp til 5 000 IU daglig i inntil 10 dager hos alvorlig syke pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon blitt godt tolerert. Ved bruk av doser på 10 000 IU eller høyere og ved behandling i mer enn 3 dager, bør anti-Xa-nivåene overvåkes.

I en prospektiv multisenter kohortstudie (DIRECT-studien) ble 138 alvorlige syke pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 18,9 ± 6,5 ml/min) behandlet med Fragmin 5 000 IU per dag som profylakse mot venøs tromboembolisme. Median behandlingstid var 7 dager. Lavnivået av anti-Xa ble målt to ganger per uke, 20 timer etter siste subkutane injeksjon. Toppnivået for anti-Xa som ble målt i løpet av studien samsvarte godt med profylaktiske nivåer av anti-Xa på 0,20 til 0,40 IU/ml som sees blant hospiterte medisinske pasienter og kirurgiske pasienter.

Referanse: Fragmin SPC pkt 5.1, 18.04.2016

Referanse:

Fragmin SPC pkt. 5.1, 18.04.2016

PP-FRA-NOR-0160