Legemiddelresistens

Resistens mot antivirale legemidler ved influensa - en voksende trussel?

Basert på en nylig studie fra Nasjonal influensasenter i Danmark
Influensavirus er et av de mest vedvarende og uforutsigbare menneskelige patogenene1, og sesonginfluensa forårsaker alvorlig sykdom og død i risikoutsatte populasjoner, særlig eldre og pasienter med nedsatt immunsystem.2 Influensa er normalt en akutt selvbegrensende sykdom som varer i 5 til 7 dager, men lange infeksjoner som varer i flere måneder er rapportert hos pasienter med nedsatt immunsystem.2 Sammenlignet med et virus som HIV, har resistens mot flere legemidler ikke vært et stor problem med influensa. Men en nylig studie fra Det nasjonale influensasenteret i Danmark demonstrerte at antiviral influensabehandling av pasienter med nedsatt immunforsvar med forlenget infeksjon av influensavirus, kan føre til resistens mot flere legemidler. Dette peker på viktigheten av resistenstesting under behandling og overvåkning av antiviral følsomhet.2
 
Den raske utviklingen av antiviral resistens observert i dette tilfellet vektlegger betydningen av rettidig testing av antiviral resistens under behandling av infeksjon med influensavirus 

Færre tilgjengelige behandlingsalternativer

Antivirale legemidler er viktig i behandlingen av epidemisk og pandemisk influensa.3 Alle medlemslandene i EU anbefaler antivirale legemidler i form av neuraminidasehemmere (NAI) i kombinasjon med klinisk støtte, for behandling av alvorlig, komplisert eller progressiv sykdom, eller for pasienter med høy risiko for komplikasjoner, uavhengig av vaksinasjonsstatus.4 To klasser antiviral behandling mot influensa er godkjent i EU: M2 ion kanalhemmere og neuraminidasehemmere (NAI-er). Siden de fleste sirkulerende influensavirus er resistente mot M2 ion kanalhemmere, er i dag kun NAI-er i bruk2, og bare to forskjellige NAI-er er godkjent for behandling av influensa i EU per februar 2018.5 Antiviral følsomhet blir kontinuerlig overvåket gjennom WHOs Global Influenza Surveillance and Response System.3

Resistens mot flere legemidler hos pasienter med nedsatt immunforsvar

Den danske studien, som er publisert i det medisinske tidsskriftet Eurosurveillance, evaluerte mutasjonsprofiler for antiviral resistens i prøver fra kreftpasienter med influensa. På grunn av at pasienten hadde nedsatt immunforsvar, startet behandlingen med en NAI, men den fjernet ikke influensaviruset. I løpet av de neste seks månedene mottok pasienten en ny runde med NAI, etterfulgt av to nye runder med annen tilgjengelig NAI.2 Ingen av de to behandlingene klarte å ta knekken på viruset og pasienten overlevde ikke. Prøver tatt i løpet av behandlingsperioden ble senere analysert med neste generasjon sekvensering (NGS). Analysen viste at pasienten hadde utviklet motstand mot begge NAI-ene, og at nye resistente subpopulasjoner av viruset utviklet seg i behandlingsperioden.2
 
Overvåkning av antiviral følsomhet og forskning på utvikling av antiviral resistens i influensavirus er viktig for å hindre spredning av antivirale resistente virus - både på sykehus med risikogrupper av pasienter, og i større skala i den øvrige befolkningen.

Viktig å overvåke resistens 

Den raske utviklingen av antiviral resistens observert i dette tilfellet vektlegger betydningen av rettidig testing av antiviral resistens under behandling av infeksjon med influensavirus, for å endre behandlingsregime og unngå unødvendig administrering av ineffektive legemidler, samt forebygge spredning av antivirale resistente virus, konkluderer forskerne bak studien.2
 

Overvåkning og forskning er viktig

Videre konkluderer de at overvåking av antiviral følsomhet og forskning på utvikling av antiviral resistens i influensavirus er viktig for å forhindre spredning av antiviralt resistente virus - både på sykehus med risikogrupper av pasienter og i større skala i den øvrige befolkningen.2
 

Hvordan forebygger og kontrollerer vi antiviralt resistente influensavirus?

Vaksiner og utvikling av nye klasser av antivirale legemidler er viktig for å forebygge og kontrollere spredning av antiviralt resistent influensavirus. Det har også blitt foreslått en bedre molekylær og genetisk forståelse av hvorfor enkelte dyr (f.eks. får og kaniner) er resistente mot influensainfeksjon og andre (for eksempel ender) er resistente mot influensasykdom og hvilke gener som er involvert, kan potensielt vise vei for å gjøre disse mellomliggende vertene resistente mot influensainfeksjon. Innledende proof of concept-studier har allerede begynt å begrense overføring eller replikering av influensavirus i transgene dyr.1
 

Belastningen med influensa

Influensa fortsetter å forårsake sesongbaserte epidemier, uforutsigbare pandemier, og hyppige og dødelige sonebaserte utbrudd over hele verden.1 De årlige influensaepidemiene anslås å forårsake 3-5 millioner tilfeller av alvorlig sykdom, og rundt 290 000-650 000 dødsfall på verdensbasis.6

   
 

Global oppdatering av følsomheten til humane influensavirus overfor NAI-er

14 330 influensa A- og B-virus ble samlet inn av WHO-godkjente National Influenza Centres over hele verden i perioden mai 2015 til mai 2016. Omtrent 0,8 % (n = 113) viste enten redusert inhibisjon (RI) eller svært redusert inhibisjon (HRI) overfor minst én av fire NAI-er*. I 2014-15 var antallet 0,5 %.7 

Det store flertallet (>99 %) av de testede virusene var følsomme overfor alle NAI-er, med normal inhibisjon (NI), og NAI-ene forblir anbefalt antiviral behandling av infeksjoner med influensavirus. Likevel indikerer dataene at global overvåking av antiviral følsomhet av influensa bør videreføres, konkluderer rapporten.7

*  Bare to av disse fire NAI-ene er godkjent for behandling av influensa i EU per februar 2018.5

Utarbeidet fra Trebbien R, Pedersen SS, Vorborg K et al, 20176

Aktuelle artikler

Overkomme legemiddelresistens ved kreft - flere hundre puslespill å løseÅ forstå hvordan legemiddelresistens ved kreft utvikler seg og hvordan motvirke den, er som å løse et puslespill med mange brikker.
En ledende kreftekspert forklarer.

Antibiotikaresistens - en stor internasjonal helseutfordringGlobal forvaltning er en av hovedstrategiene til å beskjempe antibiotikaresistens. Les om en ledende eksperts argumentasjon.

Referanser:

1. Hussain M, Galvin HD, Haw TY et al, Drug resistance in influenza A virus: the epidemiology and management. Infect Drug Resist. 2017; 10: 121–134
2. Trebbien R, Pedersen SS, Vorborg K et al, Development of oseltamivir and zanamivir resistance in influenza A(H1N1)pdm09 virus, Denmark, 2014, Euro Surveill, 2017; 22(3): pii=30445)
3. WHO: Factsheet: Antimicrobial resistance. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/en/ Lest 12.06.2018
4. European Centre for Disease Prevention and Control. Expert opinion on neuraminidase inhibitors for the prevention and treatment of influenza – review of recent systematic reviews and meta-analyses. Stockholm: ECDC; 2017
5. European Medicine Agency: Antiviral medicines for pandemic influenza. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/special_topics/general/general_content_000463.jsp&mid=WC0b01ac058004bf56  Lest 12.06.2018
6. WHO: Factsheet: Influenza (Seasonal). http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/ Lest 12.06.2018 
7. Gubareva LV, Besselaar TG, Daniels RS et al. Global update on the susceptibility of human influenza viruses to neuraminidase inhibitors, 2015–2016. Antiviral Research 2017; (146): 12-20

PP-GEP-NOR-0571