Legemiddelresistens

Overkomme legemiddelresistens ved kreft - flere hundre puslespill å løse

Basert på intervju med Dr. Justin Gainor fra Massachusetts General Hospital i Boston
Legemiddelresistens er en utfordring på tvers av alle krefttyper og behandlingsmåter - fra systemiske behandlinger som cellegift, til målrettede terapier og immunterapi. De underliggende mekanismene bak resistensen er imidlertid forskjellig på tvers av behandlingsmåtene. I de siste årene har forskerne lært mye om de forskjellige resistensmekanismene ved kreft. Dette er svært komplekst, og vi har bare sett toppen av isfjellet, forteller Dr. Justin Gainor fra Massachusetts General Hospital i Boston.

"Når man bruker et selektivt trykk, vil kreftcellene tilpasse seg. Dette er selve essensen i evolusjonen. Nøyaktig hvordan kreftcellene tilpasser seg vil variere, avhengig av om det selektive trykket som brukes er cellegift, målrettet terapi eller immunterapi, men de vil likevel tilpasse seg, sier han. 
 
Kreft er ikke bare én sykdom Det finnes flere hundre forskjellige kreftsykdommer basert på den genetiske profilen til den individuelle svulsten.

I beskrivelsene av resistensmekanismene i kreft, har fokuset hovedsakelig vært på resistens mot målrettede terapier snarere enn cellegift, og derfor er det bygd opp mer kunnskap om resistensmekanismer mot målrettede terapier, selv om cellegift har vært tilgjengelig mye lenger. Videre har beskrivelser av resistens mot målrettede terapier tradisjonelt fokusert på on-target snarere enn off-target resistensmekanismer: 

"Hvis du behandler en kreftpasient med en svært selektiv terapi, og svulsten utvikler resistens, er det naturlige første skrittet i letingen etter en forklaring å se om pasienten har utviklet andre genetiske endringer i drug-target, som kalles on-target mutations. Men det er også viktig å lære mer om off-target-mekanismer av resistens som ikke involverer mål-onkogenet, for eksempel at andre veier er oppregulerte, endringer i linjene, etc.," forklarer Justin Gainor.

Arbeidet med å forstå hvilke resistensmekanismer som er involvert, hvordan resistens utvikles, og hvordan du best motvirker resistens med riktig behandling, handler ikke bare om å løse et komplekst puslespill. Det handler om å løse flere hundre puslespill.

Toppen av isfjellet

Selv om kunnskap om resistensmekanismer i kreft har vokst enormt, har vi fremdeles bare sett toppen av isfjellet. Når vi utvikler nye og bedre terapier, vil omfanget av resistensen endre seg, og vi må tilpasse oss dette, argumenterer Justin Gainor. 

"Et eksempel er immunterapi som nå benyttes til behandling av flere typer kreft. Resistensmekanismen fremstår her å være enda mer kompleks. Immunterapi er ikke rettet direkte mot kreftcellen, men det aktiverer immunforsvaret for å angripe kreftcellene, og for å forstå mekanismene for resistens mot immunterapi, må vi ikke bare se på svulsten, men også i immuncellen i mikromiljøet. Vi har bare begynt å ripe i overflaten for å forstå å resistens mot immunterapi," sier han.
 

Medfødt og ervervet resistens

Det er viktig å skille mellom medfødt resistens, hvor pasienten ikke responderer på en behandling, og ervervet resistens, hvor pasienten har en initial respons, men hvor kreftsykdommen utvikler seg videre etter en stund, samt å lære mer om begge typer resistens, fremhever Justin Gainor. 

"Jeg tror for eksempel at mange tilfeller av medfødt resistens mot immunterapi skyldes at svulsten ikke har neoantigener eller ikke er betent. Resistens i denne sammenhengen er sannsynligvis svært forskjellig fra resistens hos en pasient som i utgangspunktet har reagert på en immunterapi og så til slutt får fremgang. Vi har fortsatt lite kunnskap om hvordan ervervet resistens mot immunterapi utvikler seg. Det kan skyldes en nedregulering av antigenpresentasjonsmaskineriet, men vi vet ikke ennå. Vi har fortsatt mye å lære om hvordan forskjellige typer kreftsvulster unngår immunsystemet", forklarer han.
 
Når man bruker et selektivt trykk, vil kreftcellene tilpasse seg. Dette er selve essensen i evolusjonen. Nøyaktig hvordan kreftcellene tilpasser seg vil variere, avhengig av om det selektive trykket som brukes er cellegift, målrettet terapi eller immunterapi, men de vil likevel tilpasse seg. 

Resistensens mange ansikter

Et av de aspektene som gjør legemiddelresistens ved kreft er så utfordrende, er heterogenitet i svulstene. Forskjellige kreftceller kan vise distinkte morfologiske og fenotypiske profiler, og en enkelt biopsi kan ikke tilstrekkelig fange opp hele omfanget av resistens hos en gitt pasient. I fremtiden kan sirkulerende tumor DNA (ctDNA) plattformer gjøre det mulig for forskerne å evaluere tumor-heterogenitet, og tillate klinikere å enkelt overvåke utviklingen av resistens over tid, noe som kan føre til oppdagelse av nye resistensmekanismer.

"ctDNA-analyse, er fortsatt nytt, men ctDNA har definitivt potensial til å bli et nyttig verktøy for å forstå resistens og forhåpentligvis motvirke det. Det er en ikke-invasiv teknikk som kan utfylle biopsier og tillate kontinuerlig overvåkning av resistensmutasjoner i løpet av behandlingen. Dette kan hjelpe oss med å finne alle klonene som er involvert, og se hvordan kreften utvikler seg, og hvilke resistensmutasjoner som utvikles," sier han.

Men det er også enkelte utfordringer i forbindelse med bruk av ctDNA For det første, avgir ikke alle tumorer DNA, og en annen utfordring er å analysere all informasjonene fra ctDNA.

"Du kan finne flere resistensmutasjoner som er tilstede som svært små subkloner i plasmaet, og så er det komplisert å skille mellom hvilke av klonene som faktisk driver resistensen. ctDNA kan kanskje være mer anvendelig i krefttyper der en spesifikk mutasjon gir resistens enn i krefttyper der det er flere mutasjoner som kan gi resistens," forklarer han. 
 

Kan resistens i kreft motvirkes?

For å overkomme resistens, er det ifølge Justin Gainor viktig å forstå den enkelte svulsten og hvordan denne spesielle svulsten vil utvikle seg når den står overfor et selektivt trykk, og deretter bruke denne kunnskapen til å finne den rette terapien. I fremtiden kan en kombinasjon av flere målrettede terapier bli benyttet.

"Hvis man ser på HIV, har kombinasjonsbehandling ført til dramatisk forbedrede resultater. Viruset kan utvikle resistens mot ett legemiddel, men hvis du kombinerer tre eller fire legemidler, kan klonen ikke gi resistens mot alle disse forskjellige midlene. Jeg tror at å skreddersy en kombinasjon av målrettede terapier basert på den enkelte svulsten i de enkelte pasientene, ville være et viktig mål i onkologi, og potensielt være en måte å overvinne resistens i kreft. Det kan imidlertid være utfordrende, da toksisitet kan begrense mulighetene for å kombinere terapier," sier han.

En annen viktig oppgave i arbeidet med å overvinne kreft, er å forstå mekanismene til medfødt og ervervet resistens mot immunterapi, for å sikre at så mange pasienter som mulig kan dra nytte av denne behandlingsmodaliteten, legger han til.

Flere hundre forskjellige puslespill å løse

Resistens i kreft er svært komplekst. Tallrike genetiske mutasjoner og andre resistensmekanismer spiller en rolle, og Justin Gainor beskriver arbeidet for å overvinne resistens i kreft som at man prøver å løse flere hundre forskjellige puslespill.

"Kreft er ikke bare én sykdom Det finnes flere hundre forskjellige kreftsykdommer basert på den genetiske profilen til den individuelle svulsten. Som en følge handler arbeidet med å forstå hvilke resistensmekanismer som er involvert, hvordan resistens utvikles, og hvordan du best motvirker resistens med riktig behandling, ikke bare om å løse et komplekst puslespill. Det er flere hundre puslespill som skal løses, og hver del og hver løsning er forskjellig for hvert puslespill, hvor noen er mer kompliserte enn andre," sier han.
 

Adaptert fra Housman G,Byler S, Heerboth S. et al. 201412

Resistens mot legemidler

Legemiddelresistens i kreft, også kalt medfødt legemiddelresistens, kan være unngåelig eller det kan utvikle seg som et resultat av eksponering for kreftbehandling, som kalles oppnådd resistens.  

Kilde: Dr. Justin Gainor Massachusetts General Hospital, Boston

     

Aktuelle artikler

Antibiotikaresistens - en stor internasjonal helseutfordringGlobal forvaltning er en av hovedstrategiene til å beskjempe antibiotikaresistens. Les om en ledende eksperts argumentasjon

Resistens mot antivirale legemidler ved influensa - en voksende trussel?En ny studie viser at antiviral influensabehandling av immunkomprimerte pasienter med langvarig influensavirusinfeksjon kan føre til multimedisinresistens.

PP-GEP-NOR-0571